过继性T细胞疗法（ACT）在血液恶性肿瘤的调整中已得回权贵奏凯，但在实体瘤调整方面依旧濒临诸多挑战。实体瘤中肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen, TSA）较为稀缺，使得现存T细胞疗法在识别和杀伤肿瘤细胞时效果有限。

现在，T细胞疗法主要依赖T细胞受体（T cell receptor, TCR）或嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）靶向肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen, TAA）。但由于TAAs在健康组织中的抒发，易激发脱靶毒性，增多调整反作用。比拟之下，肿瘤新抗原（neoantigen）因源于肿瘤特异性突变，不存在于正常组织中，因此约略为癌症免疫疗法提供更具特异性的靶点，减少对健康组织的毒反作用。但是，由于肿瘤细胞抗原处置机制的弱势等原因，影响新抗原在肿瘤细胞名义被HLA分子灵验呈递，从而减轻了T细胞对肿瘤的识别身手。若何灵验靶向低丰采新抗原肿瘤以克服肿瘤的免疫潜逃，成为癌症免疫调整中的要津繁重之一。

近日，清华大学基础医学院林欣教会团队在Cell子刊《Cell Reports》杂志上在线发表题为“TCR-mimicking STAR conveys superior sensitivity over CAR in targeting tumors with low-density neoantigens”的著作，报谈了新式嵌合抗原受体STAR在靶向低丰采新抗原肿瘤中的崇高锐性后劲，有望鼓吹T细胞免疫疗法干预愈加精确和高效的时期。

图1. 著作图文摘要

在T细胞免疫疗法中，CAR和TCR两类受体各具特色，但由于它们传统上靶向不同类型的抗原，径直进行对比存在较浩劫度。传统觉得，CAR时时靶向细胞膜卵白，具有较高的亲和力，但明锐性较低；相悖，自然TCR靶向由HLA分子呈递的多肽，包括新抗原，展现出更高的明锐性，但亲和力相对较低。因此，在靶向交流抗原，尤其是肿瘤特异性新抗原的条目下，系统性地比较CAR和TCR的抗原识别身手和抗肿瘤效用具有热切的盘考道理。

图2. CAR和 TCR的结构比较.

现在对CAR的抗原明锐性优化政策主要不错分为两种路子：

1. 改进现存CAR结构：这是现在大大量盘考论文遴荐的政策，时时通过对CAR的胞内信号域、胞外结构或聚拢区域进行优化，以擢升其抗原识别身手。但是，这些优化模范自然在特定抗原环境下灵验，但由于CAR与TCR靶向的抗原类型不同，其优化效果难以与TCR的自然抗原明锐性进作为直对比。

2. 想象TCR-like嵌合受体2：该政策旨在交融TCR的结构性情，从而擢升抗原明锐性。代表性领域包括清华大学免疫所林欣教会团队于2021年报谈的翻新式嵌合受体STAR（Synthetic T cell receptor and Antigen Receptor），以偏激他盘考团队种植的TRuC（TCR-fusion Construct）、abTCR, TAC和HIT（HLA-Independent TCR）。这些TCR-like受体想象师法了TCR的抗原识别形势，展现出更高的抗原明锐性。

图3. TCR-like嵌合受体

STAR和HITs在靶向膜卵白时已被证据比CAR具有更高的抗原明锐性，但现在尚无盘考知道这两种受体的抗原明锐性能达到或杰出自然TCR的水平。近期的一项盘考标明，STAR在识别肿瘤相关抗原时的抗原明锐性接近TCR2。但是，于今仍枯竭对CAR、STAR、TRuC和TCR在低密度新抗原的实体瘤中抗原明锐性和抗肿瘤身手的系统性比较。这一双比盘考将为稠密嵌合抗原受体的抗原明锐性盘考补上“临了一块拼图”，从而更全面地和会不同抗原受体在肿瘤免疫调整中的后劲和适用性。

主要盘考发现

这次盘考初度系统地对比了CAR和TCR在靶向团结新抗原时的发扬，尤其是在模拟实体瘤低新抗原丰采的条目下。盘考发现，CAR-T细胞的抗原明锐性比TCR-T细胞低约10-100倍。此外，本盘考通过对比STAR、CAR、TRuC和TCR靶向团结新抗原的效果，揭示了TCR结构在提高抗原明锐性中的热切性。领域知道，STAR约略透彻复制TCR的抗原明锐性，而TRuC部分地再现了TCR的崇高锐性，而CAR的明锐性最低。通过在体表里的平常抗肿瘤实验，盘考标明STAR比拟于CAR的抗原明锐性擢升彰着，从而增强了其在低密度新抗原肿瘤中的杀伤效果。

本盘考主要发现：

· 明锐性和特异性擢升：比拟于CAR，STARs约略最好地复刻TCR对低丰采新抗原的崇高锐性，况且STAR是现在唯独报谈的最好地复刻TCR抗原明锐性的嵌合受体。

· 平常的抗肿瘤活性：STARs细胞在低密度新抗原肿瘤模子中的发扬远超传统的CAR-T细胞和TRuCs细胞，权贵增强了对多种实体瘤的袭击力。这些实验标明STARs在恶性实体瘤的调整中具有庞大的利用后劲。

· 协同作用机制：STAR勾通了抗体的高亲和力和TCR的崇高锐性，使其约略在不依赖CD8共受体的情况下，识别并靶向HLA-I类呈递的肿瘤新抗原。STARs这一性情阐扬了CD8+和CD4+ T细胞的协同抗肿瘤效应。

盘考团队暗示，他们将持续优化STAR的结构想象，以擢升其在复杂肿瘤微环境中的稳健性和执久性。同期，盘考团队谋划进一步评估STAR-T细胞在临床利用中的永恒安全性、疗效执久性及免疫潜逃机制，以确保其在现实利用中的安全性和效果。

总而言之，本盘考冷漠了一种翻新的嵌合抗原受体STAR，在靶向低丰采新抗原的肿瘤调整中展示出不凡的调整效果。STAR险些透彻再现了TCR的抗原明锐性，并勾通了CD8+和CD4+ T细胞的协同抗肿瘤作用，得胜靶向HLA -I呈递的新抗原。STAR不仅可在体外实验中展示出顽强的抗肿瘤活性，还在小鼠肿瘤模子中考据了其灵验性。未来，STAR的利用有望拓展至其他癌症类型和新抗原，通过靶向不同的HLA呈递新抗原，终了更平常的肿瘤调整后劲。（起头：清华大学）

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